Article du Bulletin
De la régulation de la transcription à l'hépatocarcinogenèse : les facteurs nucléres HNF et HNF4 .
Ringeisen F. · 1996 · Thèse doctorale Sciences biologiques fondamentales et appliquées, psychologie, Paris5, Necker.
Résumé
La famille des homéoprotéines HNF1 (Hepatocyte nuclear factor 1) et VHNF1 (Variant HNF1) compte de multiples isoformes identifiées dans différents organismes, qui sont susceptibles de fixer une même séquence d'ADN sous forme d'homo- ou d'hétérodimès. les protéines VHNF1 et VHNF1B diffèrent par une séquence de vingt-six acides aminés située en amont de l'homédomaine. Nous avons montré que cette région augmente l'affinité du facteur VHNF1A pour sa séquence cible. Les deux isoformes contiennent le même domaine transactivateur mais VHNF1A possède une capacité plus forte d'activation de la transcription. Une des difficultés de léétude de la fonction d'un facteur de transcription est la mise en évidence des gènes cibles. Connaissant la séquence des sites de fixation pour HNF1 d'une vingtaine de gèes, nous avons défini une matrice qui permet d'attribuer à toutes séquences de quinze nucléotides une valeur prédictive de sa capacité de fixation pour HNF1. A l'aide d'un algorihme, nous avons identifié dans les banques de séquences plusieurs centaines de nouveaux sites potentiels pour HNF1. Nous avons vérifié in vitro la capacité de fixation effective d'une cinquantaine de ces sites. l'infection chronique de marmottes par le virus WHV (Woodchuck hepatitis virus) est constamment suivie par le développement d'hépatocarcinomes. L'activation de l'oncogène N-MYC2 par l'intégration de séquences virales constitue un événement clef dans la transformation tumorale. Nous avons identifié un élément régulateur du virus WHV, dénomé WE2. Il contient des sites de fixation pour les facteurs de transcription hépatiques HNF1 et HNF4 qui sont les principaux déterminants de son activité. WE2 contrôle l'expression de l'ARN prégénomique viral. Il est également capable d'activer le promoteur hétérologue du gène N-MYC2. Enfin, nous avons mis en évidence dans la région centrale de WE2 des différences entre le virus WHV et le virtus homologue GSHV (Ground Squirrel Hepatitis Virus).