Étude du rôle en cis et trans de séquences intégrées des hépadnavirus dans l'hépatocarcinome chez l'homme et la marmotte [The role in cis and trans of hepadnavirus integrated sequences in human and woodchuck hepatocellular carcinoma].

Résumé

L'infection chronique par le virus de l'hépatite B (HBV) est étroitement liée au développement du cancer du foie chez l'homme. Le virus de l'hépatite de la marmotte (WHV), très proche de l'HBV, provoque la tumorigenèse chez son hôte naturel après une infection chronique. Pourtant, l'étude de sites d'intégration de l'HBV et du WHV dans les hépatocarcinomes humains et de marmottes montre que les deux virus n'utilisent pas la même stratégie oncogénique. Nos données montrant des intégrations virales fréquentes dans les protooncogènes MYC, en particulier le rétroposon N-MYC2, dans les tumeurs de marmottes suggèrent que le WHV joue un rôle de mutagène insertionnel dans la carcinogenèse hépatique. Les insertions virales dans les gènes MYC induisent une forte activation de ces oncogènes. Par contre, nous n'avons obtenu aucune évidence d'un mécanisme de mutagenèse insertionnelle des gènes MYC par l’HBV dans les tumeurs hépatiques. Le clonage d'un site unique d'intégration dans une tumeur surexprimant C-MYC nous a permis de localiser le site d’insertion sur la même bande que le gène C-MYC sur le chromosome 8Q24. 1. Dans cette tumeur, le virus B pourrait être directement impliqué dans l'activation de l'expression de C-MYC par un mécanisme d'activation a grande distance. Par ailleurs, l'analyse de transcrits viraux produits de séquences intégrées dans les tumeurs de marmottes et humaines suggère que l'activité transactivatrices des protéines virales X tronquées pourrait être un mécanisme alternatif ou complémentaire impliqué dans l'hépatocarcinogenèse, chez la marmotte comme chez l'homme.